ในด้านการเมือง มีนักวิชาการหลายท่านที่อธิบายว่าท้าวศรีสุดาจันทร์สืบเชื้อสายมาจากราชวงศ์ละโว้-อโยธยาและมีความปรารถนาที่จะฟื้นฟูอำนาจของราชวงศ์นี้ โดยเธอได้สมคบกับขุนวรวงศาธิราชซึ่งเป็นเจ้านายเชื้อสายเดียวกันในการปกครองและบั่นทอนอำนาจของราชวงศ์สุพรรณภูมิ ความพยายามนี้ส่งผลให้เกิดการสถาปนาขุนวรวงศาธิราชเป็นกษัตริย์แทน และการขับไล่สมเด็จพระยอดฟ้าซึ่งเป็นพระโอรสของสมเด็จพระไชยราชาธิราช แต่ในท้ายที่สุดฝ่ายตรงข้ามสามารถชิงอำนาจกลับคืนได้ ทำให้ท้าวศรีสุดาจันทร์ถูกลงโทษและถูกบันทึกในประวัติศาสตร์ด้วยแง่ลบอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้